PEG-INF-2α治疗慢性乙型肝炎停药后因免疫耐受复发1例报告

　　患者男性，52岁。2014年2月初，因痔疮手术行常规检查发现：HBsAg阳性，转氨酶升高，HBVDNA2.71×108拷贝/ml；肝抗原谱M2⑶E阳性，余阴性；腹部CT：肝脏Ⅳ段小囊肿，右肾上极小囊肿。诊断“慢性乙型肝炎、原发性胆汁性肝硬化”，开始服用恩替卡韦（ETV）、熊去氧胆酸医治。

　　为进1步明确诊断，2014年4月18日救治于北京佑安医院。相干检查结果详见表1，特种蛋白系列、本身抗体系列、抗核抗体谱、线粒体抗体IgG及肝抗原谱均为阴性，甲状腺功能、AFP及特异质、岩藻糖苷酶、肿瘤标志物正常，甲型肝炎总抗体＞60.0IU/L。腹部CT：肝右叶下极低密度灶，斟酌良性病变可能，肝右叶小血管瘤可能，双肾多发囊肿。肝穿刺提示：轻中度小叶性肝炎，恢复期，不除外药物或化学物因素而至；少数汇管区单个核细胞较密，斟酌伴病毒感染，是不是为慢性乙型肝炎，需结合临床血清学分析。免疫组化结果示：HBsAg阴性，HBcAg阴性，胆管型细胞角蛋白7阳性。患者无乙型肝炎疫苗接种史，否认肝炎及其他沾染病接触史，否认外伤、手术史、创伤性检查、输血及血制品利用史，否认疫区居住史及冶游史。高血压7年，最高达180/110mmHg，规律用药，血压波动在130/85mmHg左右。5年前曾患脑梗塞。糖尿病史半年，空腹血糖最高达7.3mmol/L，未用药，通过调剂生活方式控制血糖。另外，该患者有20年吸烟史，1包/d；有饮酒史。服用保健药品（不详）史半年，发现肝功能异常后停用。曾口服何首乌、黑芝麻2个月余医治白发。患者父母均已故，姐妹3人、弟1人均身体健康，否认肝病家族史。否认家族中有肿瘤病史及遗传病史。故诊断：病毒性肝炎，乙型、慢性、中度；药物性肝损伤；2型糖尿病；高血压病；陈腐性脑梗塞。

　　患者于2014年3月1日开始利用ETV（0.5mg，1次/d）抗病毒医治，20周复查HBsAg、HBVDNA水平明显降落，为寻求更高医治目标，2014年9月9日开始利用PEG-INF⑵α（180μg，1次/周）医治，定期使用进口试剂监测HBV血清学标志物、HBVDNA载量、ALT水平及血常规、甲状腺功能和不良反应。医治15周时出现HBeAg血清学转换，HBsAg定量（罗氏法，原液）＜0.05IU/ml，HBVDNA＜1×102IUml，3个月后停用ETV，继续PEG-INF⑵α（180μg，1次/周）医治至60周，停止医治。

　　2016年3月17日复查：肝功能轻度异常，HBsAg定量（罗氏法）18.42IU/ml，HBeAg1528COI，HBVDNA1.164×109IU/L，未医治。3个月后复查肝功基本正常，HBsAg定量（罗氏法，原液）＞13，000IU/ml，HBeAg2265COI，HBVDNA3.224×109IU/L。HBV核苷类药物耐药突变及基因型检测报告：HBVC型，无耐药产生。患者停止医治后，偶有饮酒（1～2次/月），量约400ml左右，高度酒为主；无任何免疫抑制剂利用史；空腹血糖控制在8mmol/L左右，未用降糖药物，以运动、饮食控制为主。

　　讨论

　　慢性乙型肝炎的病发机制较为复杂，迄今还没有完全阐明。大量研究表明，HBV不直接杀伤肝细胞，其引发的免疫应对是肝细胞损伤及炎症产生的主要机制。而炎症反复存在是慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化乃至肝细胞癌的重要因素。目前慢性乙型肝炎的抗病毒医治药物主要为IFN、核苷和核苷酸类药物（NAs），二者作用机制不同，不存在相互竞争抑制，从理论上分析，联合/序贯医治应当能到达协同作用。虽然整体疗效尚难满意，但在临床实践中，以IFN和NAs联合或序贯医治的个体化方案依然显示出较好的疗效，并积累了众多成功清除HBsAg的案例和经验。《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》首次提出慢性乙型肝炎医治应寻求“临床治愈”的目标，即停止医治后延续的病毒学应对、HBsAg消失，并伴随ALT复常和肝脏组织学的改良。PEG-INF⑵α被证实具有抗病毒和免疫调理两重作用机制，具有疗程相对固定和疗效持久的特点，可实现停药后持久应对即“免疫控制”，下降肝细胞癌产生率，带来毕生获益。NAs医治后序贯联合PEG-INF⑵α方案，在HBeAg血清学转换及HBsAg清除方面较NAs单药具有优势。对HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎的初治患者，均优先推荐选用ETV、替诺福韦酯或PEG-INF。NAs序贯IFN医治进程中理论上存在病毒学反弹，乃至肝炎爆发的风险。王国亮等认为，起始NAs序贯IFN医治的目的是通过IFN的使用减少NAs医治停药后的复发，医治后复发的风险多是由于肝脏中cccDNA延续存在，表现为血清中的HBV抗原水平的持久性。笔者经治的患者中，PEG-INFα医治后复发主要表现为HBsAg水平增高，以避免疫耐受情势复发的只此1例，实属罕见。分析失败的缘由，可能与人群选择有关。《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》指出，在有抗病毒指征的患者中，相对年轻的患者（包括青少年患者）、希望最近几年内生育的患者、期望短时间完成医治的患者、初次接受抗病毒医治的患者，可优先斟酌PEG-INFα。在免疫耐受期，病毒载量越高，HBsAg、HBeAg定量越高，机体清除病毒的能力越差，医治效果相对较差，即便选择NAs，如强效低耐药的抗病毒药物，患者的病毒降落效果可能也不使人满意。

　　本例患者男性、年纪偏大，病发时HBV血清学标志物检查：HBsAg＞250S/CO，HBeAg1258S/CO，抗－HBc7.30S/CO，HBVDNA2.71×108拷贝/ml，应当处于免疫耐受期。追溯病史，有可疑用药史，可能因药物打破HBV感染免疫耐受致使肝功能异常，引发自发清除。患者医治欲望强烈，为到达临床治愈，采取NAs医治后序贯联合PEG-INFα方案，医治15周实现HBeAg血清学转换，HBsAg＜0.05IU/ml（罗氏法，原液），效果较为理想。但是停药半年后复发，表现为HBsAg定量18.42IU/ml，HBeAg1528COI，后直接升至＞13，000IU/ml，HBeAg2265COI，HBVDNA1.164×109IU/L，复发缘由值得沉思。提示：（1）PEG-INFα医治1定严格挑选优势患者，以提高HBeAg血清学转换及HBsAg清除的概率，实现临床治愈；（2）慢性乙型肝炎耐受期患者，特别是因其他缘由而至的肝功能异常时开始抗病毒医治效果不理想。